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非天然氨基酸（non-natural amino acid, nnAA）有结构多样的侧链基团，将其插入到蛋白质中可赋予蛋白质新的化学性质、结构及功能。nnAA插入为生物研究、生物治疗学及合成生物学提供了新的途径，在新兴领域中应用前景广阔。
除了在抗体药物偶联物（ADC）中实现定点偶联，nnAA插入在其他产品研发上还带来了什么突破？今天，让我们来认识一家国外无细胞公司，了解nnAA插入在新型蛋白疫苗开发中的应用。
Vaxcyte的肺炎球菌疫苗
Vaxcyte是一家疫苗创新公司，致力于设计高保真广谱疫苗（high-fidelity and broad-spectrum vaccines）。Vaxcyte分拆自美国生物制药公司Sutro Biopharma，通过Sutro授权的无细胞蛋白质合成平台XpressCF、XpressCF+，Vaxcyte能够克服基于细胞的传统疫苗开发方法的局限性，以研发既能破坏细菌复杂的防御机制同时保持免疫原性的广谱疫苗。2023年1月，Vaxcyte在研的24价肺炎球菌结合疫苗（PCV）VAX-24获得了美国FDA授予的突破性疗法称号。基于VAX-24，Vaxcyte还在开发针对31种菌株的VAX-31。近期，Vaxcyte宣布VAX-31在1/2期试验中显示出与辉瑞旗下产品Prevnar 20相似的安全性，在六个月的评估期内，所有剂量的VAX-31都具有良好的耐受性。
Vaxcyte的在研产品管线
目前，虽然辉瑞Prevnar占据肺炎结合疫苗统治地位，但Vaxcyte的高价疫苗将赢得更多的市场机会，Vaxcyte的目标是撬动全球约70亿美元的肺炎球菌疫苗市场。截至2024年9月18日，该公司总市值已超过142亿美元。
PCVX Vaxcyte股走势
无细胞表达位点特异性偶联的载体蛋白
在传统的技术路线中，高价肺炎疫苗需要更高剂量的载体蛋白。而载体蛋白有抑制性，因此价态的增加不可避免带来免疫响应的减弱。
Vaxcyte利用Xpress CF+无细胞蛋白质合成平台，将CRM197载体蛋白中特定的赖氨酸选择性替换为非天然氨基酸pAMF，设计出新的载体蛋白eCRM。eCRM载体蛋白上的非天然氨基酸 (nnAA)位于主要T细胞表位区域之外，从而既能实现肺炎球菌多糖与nnAA的位点特异性结合，又能持续暴露关键的 T细胞表位，Z大化 T 细胞依赖性免疫反应。nnAA的加入可以显著减少肺炎球菌多糖与载体蛋白的非特异性结合，从而降低异质性。
与传统随机偶联相比，通过插入nnAA进行多糖抗原与载体蛋白的位点特异性结合增强了蛋白载体的效力，可以在不影响整体免疫反应的情况下使用更少的蛋白质载体，添加更多抗原菌株，设计更加广谱的候选疫苗。
此外，无细胞技术在新型疫苗开发领域的优势还体现在：无细胞技术可以表达高度复杂的抗原，拥有设计和生产难表达抗原的能力；无细胞技术可以快速应对新出现的病原体。
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